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日本如何看待局部晚期胃癌的新輔助化療(NAC)《二》

日本就醫網(wǎng) 2024-05-29 09:14:00發(fā)布

第 77 屆日本胃腸外科學(xué)會(huì )共識會(huì )議上愛(ài)知縣癌癥中心藥物治療科的Kei Muro博士以《dMMR/MSI-H 胃癌圍手術(shù)期化療的挑戰和未來(lái)展望》為題,介紹了ICI治療MSI-H胃癌的可能性。

TCGA(按基因劃分)將胃癌分為四個(gè)亞型(EBV、MSI、CIN、GS),MSI亞型表達PD-L1和PD-L2,提示對癌癥免疫治療高度敏感。原發(fā)于幽門(mén)區域的胃癌MSI-H頻率高于食管胃結合部的 (Liu et al. Cancer Cell 2018)。

一項囊括4項試驗,對NAC或輔助治療的薈萃分析評估了MSI狀態(tài)與治療效果。4項試驗包括MAGIC、ITACA-S、ARTIST 和 CLASSIC ,這些數據中接受化療+手術(shù)的有1,101例,只接受手術(shù)的有455例(僅存在于MAGIC 和 CLASSIC試驗中,Pietrantonio et al. J Clin Oncol. 2019)。對比這些患者的組織分型發(fā)現,比起彌散型胃癌,腸型胃癌患者中MSI-high的比率更高。

分析表明,MSI-H患者的無(wú)病生存期(DFS)和生存期(OS)優(yōu)于MSI-low和MSS(微衛星穩定)的患者。通過(guò)治療,MSI-low/MSS患者中化療組的DFS優(yōu)于單純手術(shù)組。然而,在MSI-H患者中,單獨手術(shù)組反而DFS更好。OS也顯示出相同趨勢,即MSI-H患者在化療+手術(shù)的預后表現比單獨手術(shù)差。在MAGIC試驗中,MSI-H患者化療組的生存率低于單獨手術(shù)組。CLASSIC 試驗還表明,MSI-H患者術(shù)后追加化療與單獨手術(shù)相比沒(méi)有任何益處?;谏鲜鲅芯砍晒梢钥闯觯涸诎▉喼奕嗽趦鹊膰HRCT報告和薈萃分析中,MSI-H的Ⅱ~Ⅲ期胃癌患者單獨手術(shù)的效果非常好,而圍手術(shù)期治療(包括 NAC和術(shù)后輔助治療)對他們是有害的或者至少沒(méi)有獲益。

另一方面,作為“回顧性但非常有價(jià)值的日本試驗數據”引入的S-1輔助治療卻使MSI-H患者受益了。在大阪的5家醫療機構接受術(shù)后S-1單獨輔助治療的209例Ⅱ期胃癌患者中,對184例進(jìn)行了微衛星穩定性分析。發(fā)現了 24例(13%)MSI-H患者和160名MSS患者。通過(guò)傾向評分匹配進(jìn)行的生存分析顯示,與MSS患者相比,MSI-H患者的OS和RFS較好,MSI-H患者的5年OS>85%,5年RFS>80%(Kawakami et al. JGCA 2022)。從上述可知,對于Ⅱ期MSI-H胃癌患者,雖然根治性胃切除術(shù)后單獨使用 S-1 的術(shù)后輔助治療效果優(yōu)于MSS患者,但沒(méi)有單獨手術(shù)的數據,還無(wú)法得出最終結論。

對高 MSI 胃癌術(shù)前 ICI 治療發(fā)展的展望

將ICI用于圍手術(shù)期治療已顯示出可喜的成果。法國的Ⅱ期GERCOR NEONIPIGA 試驗研究了32例dMMR和MSI-H胃癌即食管胃結合部腺癌進(jìn)行了抗 PD-1 抗體納武單抗和抗CTLA-4 抗體依匹單抗的NAC治療。術(shù)前給予納武利尤單抗 6 個(gè)周期(3個(gè)月),術(shù)后給予納武利尤單抗 9 個(gè)周期(9 個(gè)月)的治療。主要研究重點(diǎn)pCR為 59%、EFS和OS出色,不良反應很少(Andre et al. ASCO-GI 2022, #244)。

另有研究顯示,對于轉移性胃癌,MSI-high胃癌患者在接受化療 (FOLFOX) 后的預后比非MSI-H患者差;在接受 ICI 治療時(shí),高TMB的患者(在 MSI 高患者中很常見(jiàn))比低 TMB的患者更具生存優(yōu)勢(Janjigian YY, et al. Cancer Discovery 2018)。

在KEYNOTE-062試驗中,無(wú)論CPS分數,MSI-H患者單獨給予抗PD-1抗體pembrolizumab治療能延長(cháng)生存時(shí)間,但他們單獨使用ICI和ICI+化療之間的療效無(wú)差異,單獨使用pembrolizumab的OS風(fēng)險比更好。 在CheckMate 649試驗中,MSI-H患者用納武利尤單抗+化療對比單獨化療,前者獲得更好的生存預后。有意思的是”納武單抗+伊匹木單抗“的療效比”納武單抗+化療“的更好,有效率為70% vs 55%,與化療相比,死亡風(fēng)險分別下降72%和62%。

基于以上成果,WJOG13320G試驗正在針對無(wú)法切除的胃癌進(jìn)行一項觀(guān)察性篩選研究,之后又開(kāi)始了納武單抗+低劑量伊匹單抗的NO LIMIT試驗。

綜上所述,ICI單藥或雙藥聯(lián)合治療對MSI-H的轉移性胃癌很有前景。MSI狀態(tài)是一個(gè)重要的預測標志物,胃及食管胃結合部癌盡早檢查MSI非常有意義。

FLOT在胃癌圍手術(shù)期治療中的可行性

關(guān)于圍手術(shù)期使用FLOT方案治療胃及食管腺癌的一點(diǎn)點(diǎn)經(jīng)驗。

日本癌癥研究中心的東病院(千葉縣)正在開(kāi)展該治療方法的研究。醫生們對局部晚期胃癌進(jìn)行內窺鏡和CT檢查,有一個(gè)多學(xué)科團隊還負責評估是否需要其他追加檢查以幫助主治醫生確定治療策略。HER2、MMR和PD-L1對于藥物治療和篩選臨床受試者至關(guān)重要,他們要在一周內完成這些檢查結果。對T4a以上或淋巴結陽(yáng)性的患者他們會(huì )考慮術(shù)前化療,是否真正實(shí)施取決于MMR等標志物,患者器官功能、并發(fā)癥情況,以及患者偏好和家庭成員的支持。

在 2020年1月~2022年5月期間接受他們治療的184名T4a以上或淋巴結陽(yáng)性患者中,有75%接受了新輔助治療,其中55人參加了臨床試驗,62人接受了FLOT方案化療,22人接受了 FOLFOX或SOX等雙藥化療。接受FLOT治療的患者比例正在逐年增加,目前接受雙藥化療的患者變少了。另有 25% 的患者由于體能狀態(tài)差 (PS)、器官功能差、或因認知障礙、患者偏好等直接手術(shù)。48例接受FLOT新輔助治療的患者中位年齡70 歲,比 FLOT4 試驗的 62 歲偏大。T4患者占45%,8%進(jìn)入了FLOT4試驗,淋巴結陽(yáng)性90%,FLOT4的淋巴結陽(yáng)性為78%。

在治療過(guò)程中首次治療給予藥物減量的有23%,但FLOT4試驗入組患者未給予首次治療減量的處理。70歲以下的患者按100%的劑量開(kāi)始治療。他們在第二周期的FLOT治療中對58%的患者實(shí)施了藥物劑量調整,而FLOT4 受試者只有19%在第二周期調整了劑量,開(kāi)始階段有25%的患者使用了G-CSF,在整個(gè)療程中77%的患者使用了G-CSF制劑?,F在他們在初期治療時(shí)就對對所有患者使用 G-CSF。

術(shù)前FLOT新輔助化療的48名患者有37名(77%)完成了 4 個(gè)周期,這一比例略低于FLOT4試驗中的 90%。在未完成FLOT的11人中有 4 人因過(guò)程中被影像診斷判定為不合格而終止FLOT,這4人中的3人為MSI-H,他們接受了抗PD-1抗體治療。42 名患者(88%)在FLOT治療后接受了手術(shù),41名(85%)為R0切除,R0切除率與 FLOT4 試驗的數據一致。術(shù)后輔助化療使用FLOT的占60%,22人(46%)完成了四個(gè)周期,也與 FLOT4 試驗的完成率相似。

經(jīng)FLOT治療,3級以上中性粒細胞減少的不良事件高達52%,與FLOT4試驗中的51%無(wú)臨床差異。許多患者的藥物劑量被減少,當發(fā)生中性粒細胞減少時(shí),下調藥物劑量而不是延遲注射時(shí)間,他們認為這些患者的劑量強度與FLOT4試驗并無(wú)顯著(zhù)差異。其中8%的患者發(fā)生了”發(fā)熱性中性粒細胞減少癥“,而這些患者最初均未接受預防性G-CSF注射。

在經(jīng)過(guò)FLOT治療后接受手術(shù)的42名患者中,36名 (86%) 接受了腹腔鏡或機器人輔助微創(chuàng )手術(shù)。NAC后 ypT0-1 為 29%,ypN0 為 33%,整體效果比過(guò)去的直接手術(shù)方式約提高了30%。20%的患者在 NAC 后殘留腫瘤細胞≤10%(主要病理反應,MPR),pCR率為10%。在 FLOT4 試驗中,MPR為37%,pCR率為16%,非試驗組接受FLOT的患者療效低于FLOT4試驗組患者,但這種差異可能是由于更高的T分期和更多的T4患者所導致。

在對FLOT沒(méi)有反應的4名患者中,3名MSI-H,這些患者接受了派姆單抗治療后接受手術(shù),從而也獲得了治愈性切除,但pCR率為0。

其他值得關(guān)注的NAC試驗

這是一項正在進(jìn)行的圍手術(shù)期研究FLOT+ICI治療的Ⅱ期試驗DANTE,其中包括新輔助治療,共有295名受試者,均為可切除的胃癌和食管胃結合部癌患者,對比FLOT的術(shù)前和術(shù)后,FLOT聯(lián)合抗 PD-L1抗體atezolizumab。迄今為止,FLOT+atezolizumab 組(ASCO 2022,#4003)已經(jīng)顯示了更高的pCR率,并且這一成果有望轉化為更佳的PFS和OS優(yōu)勢。

KEYNOTE-585研究將派姆單抗追加到FP/XP或FLOT用于圍手術(shù)期治療。MATTERHORN試驗將 durvalumab追加到FLOT,ATTRACTION-5試驗將nivolumab追加到S-1/CapeOX用于輔助治療。它們均在實(shí)驗中。

關(guān)于療效預測的生物標志物,最近的一份報告分析了派姆單抗在KEYNOTE-061試驗中的基因表達特征,發(fā)現 mMDSC(骨髓來(lái)源的免疫抑制細胞)和血管生成相關(guān)基因的高表達與ICI的療效不佳相關(guān)(Shitara et al. AACR 2022, 2140)。CheckMate 649 試驗也獲得了類(lèi)似的結果,與血管生成相關(guān)的基因的較高表達與nivolumab療效不佳相關(guān)(Lei et al. AACR 2022, CT023)。這些數據支持lenvatinib的試驗結果。樂(lè )伐替尼是一種酪氨酸激酶受體抑制劑,靶向VEGFR、FGFR、PDGFRα、KIT和RET。名為EPOC1706的Ⅱ期試驗,樂(lè )伐替尼聯(lián)合派姆單抗作為一線(xiàn)或二線(xiàn)治療時(shí)藥物反應率為69%,疾病控制率 (DCR)為 100%。事后的生物標志物分析證實(shí)了聯(lián)合治療后CD206 陽(yáng)性巨噬細胞的浸潤和調節性T細胞 (Treg)的減少。

基于這些結果,正在開(kāi)展多中心的全球性研究LEAP-015,研究對比lenvatinib+pembrolizumab一線(xiàn)化療12 周,以及l(fā)envatinib+pembrolizumab的維持治療與化療 (XELOX/FOLFOX)的效果。樂(lè )伐替尼和派姆單抗作為新輔助治療的Ⅱ期試驗EPOC2001也在計劃之中?;?DANTE 試驗的鼓舞,LEAP-015修改了試驗,將FLOT、lenvatinib、pembrolizumab分別用于術(shù)前和術(shù)后,以研究不同組合下的治療成績(jì)。

對于 HER2 陽(yáng)性疾病的圍手術(shù)期治療,德國的Ⅱ/Ⅲ期試驗PETRARCA將FLOT+曲妥珠單抗、帕妥珠單抗與單獨的FLOT進(jìn)行比較。主要終點(diǎn)pCR率在聯(lián)合組中分別提高了35%和12%,且聯(lián)合組的DFS也傾向更好(HR比 0.576,p = 0.14)。然而,由于JACOB試驗研究不可切除的晚期胃癌/GEJ 癌,帕妥珠單抗未對化療+曲妥珠單抗治療起到追加療效作用,而放棄了Ⅲ期試驗。

另一方面,T-DXd 在既往治療的 HER2 陽(yáng)性晚期胃癌中的反應率高于化療,在 DESTINY-Gastric 01 試驗中確認的反應率為 43%。因此,Shitara 博士等人正在開(kāi)展 EPOC2003 試驗,用 T-DXd 進(jìn)行新輔助治療。主要終點(diǎn)預計為 MPR、HER2 陽(yáng)性隊列中的 23-27 名患者和 HER2-low 隊列中的 10 名患者,近 20 名患者已經(jīng)開(kāi)始治療。

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