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人們一直期望著(zhù)有一種癌癥疫苗能夠出現,能幫助免疫系統識別并清除癌細胞。于是,科學(xué)家們嘗試通過(guò)對腫瘤細胞進(jìn)行基因測序,尋找高免疫原性的的新生抗原(Neoantigen),然后制成個(gè)性化的腫瘤疫苗,再注射到患者體內以激活免疫細胞,促使患者自身的抗腫瘤免疫反應。實(shí)驗證明,新生抗原是腫瘤免疫治療的理想標靶,因為新生抗原只在腫瘤中有特異性表達,所以幾乎不太可能誘導耐受性,損傷正常組織細胞。

新生抗原

個(gè)性化腫瘤疫苗

個(gè)性化腫瘤疫苗

新生抗原的腫瘤疫苗與其他抗癌藥相區別的特點(diǎn)是“個(gè)性化”,也就是每個(gè)患者使用的疫苗都來(lái)自自體基因突變,各不相同,就如同中醫所說(shuō)的“因人而異”。這種方法最重要的基礎是基因測序技術(shù)的快速發(fā)展,可以容易的針對患者進(jìn)行全基因組和RNA測序,找出所有突變基因后通過(guò)復雜的計算,鎖定最容易引發(fā)免疫反應的“靶點(diǎn)”,再以此設計疫苗對患者治療。

新生抗原是僅在癌細胞上發(fā)現的蛋白質(zhì)。由于它們具有來(lái)自癌細胞的獨特性質(zhì),靶向它們可以讓患者的免疫系統發(fā)現并攻擊癌細胞,而不攻擊健康細胞。

癌癥是棘手的,因為異常細胞的快速生長(cháng)往往可以繞過(guò)許多防御機制,不被免疫系統發(fā)現。新生抗原的免疫原性更強,我們可以把新生抗原想象成癌細胞表面的無(wú)線(xiàn)電天線(xiàn),我們的目標是找到這些天線(xiàn),并觸發(fā)T細胞來(lái)攻擊癌細胞。目前發(fā)現樹(shù)突狀細胞是自強的看遠物質(zhì)傳導細胞,用樹(shù)突狀細胞接到T細胞,或者直接讓T細胞攜帶新生抗原都是臨床治療的方法。

疫苗的誘導和遞呈

除了產(chǎn)生最強免疫反應的新生抗原外,研究人員目前還在進(jìn)行研究和評估新生抗原最有效的遞呈路徑。由于每種疫苗的生物學(xué)特性不同,每種疫苗平臺都有其自身優(yōu)缺點(diǎn),但它們都試圖利用新抗原來(lái)誘導抗腫瘤反應。

以下是用于新抗原疫苗研究的主要疫苗方法,有幾個(gè)基于這些方法的早期臨床試驗正在進(jìn)行中。

疫苗的誘導和遞呈

新生抗原癌癥疫苗的使用

新生抗原癌癥疫苗的使用

新生抗原疫苗是根據病人的具體腫瘤進(jìn)行個(gè)性化接種的,雖然不同的公司在開(kāi)發(fā)這些疫苗時(shí)會(huì )存在一些差異,但制造新生抗原疫苗往往按照以下步驟:

檢查點(diǎn)抑制劑(如PD-1、PD-L1等)可以提高新生抗原疫苗的效率。上述疫苗與解除免疫抑制療法(檢查點(diǎn)抑制劑)聯(lián)合。
正常情況下,免疫系統中的T細胞負責清除細菌、病毒和癌細胞等異物,而事實(shí)上,癌細胞可以帶上“假面具”欺騙T細胞。這時(shí)抗癌免疫反應失效,T細胞無(wú)法清除癌細胞。
這就是檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)揮作用的地方。它可以阻止癌細胞“欺騙”T細胞,使T細胞正確識別和攻擊癌細胞。這種療法與新抗原疫苗進(jìn)行聯(lián)合,治療效果更值得期待。

新生抗原癌癥疫苗的研究進(jìn)展

后面一篇是來(lái)自哈佛大學(xué)的Catherine J. Wu教授和David A. reardon教授領(lǐng)導的團隊

后面一篇是來(lái)自哈佛大學(xué)的Catherine J. Wu教授和David A. reardon教授領(lǐng)導的團隊。Catherine J. Wu教授正是去年7月發(fā)表的那篇針對惡性黑色素瘤患者新生抗原疫苗的領(lǐng)導者。這一次,她和她的研究團隊,利用類(lèi)似的方案,設計針對新生抗原的個(gè)性化疫苗,用來(lái)治療難治性膠質(zhì)瘤。他們招募了10名志愿者,2名患者由于特殊原因(找不到足夠的新生抗原或者在制備新生抗原相關(guān)的個(gè)性化疫苗期間,疾病已經(jīng)進(jìn)展)退出了臨床試驗。最終只有8名患者,接受了個(gè)性化腫瘤疫苗治療。治療后,大多數患者體內均可觀(guān)察到針對新生抗原的免疫應答,但是由于入組患者均為難治性膠質(zhì)母細胞瘤,整體的客觀(guān)療效,仍有待提高。整組患者的中位總生存時(shí)間為16.8個(gè)月,與歷史記錄基本吻合。此外,該臨床試驗入組患者病情較重,在接受個(gè)性化疫苗治療期間,或長(cháng)或短地都接受過(guò)不同劑量的地塞米松治療,而地塞米松治療會(huì )抑制抗癌免疫反應,這或許也是造成該臨床試驗療效不如預期的原因之一。

新生抗原的未來(lái)

目前新抗原面臨的挑戰包括個(gè)性化疫苗的配方,以及制造過(guò)程中的時(shí)間滯后問(wèn)題。

針對患者的腫瘤特征,每種疫苗都具有特異性,需要時(shí)間來(lái)提取腫瘤樣本、預測哪些新抗原會(huì )刺激理想的免疫反應、研發(fā)疫苗,然后進(jìn)行疫苗接種。隨著(zhù)這些流程的不斷完善,未來(lái)這些時(shí)間線(xiàn)都可能會(huì )縮短。

到目前為止,業(yè)內只進(jìn)行了小規模的臨床試驗,主要集中于高突變癌癥,如黑色素瘤或非小細胞肺癌。隨著(zhù)制藥公司和醫療機構加緊進(jìn)行更多的第二階段試驗,證明各自疫苗的有效性,這一領(lǐng)域將成為更大的研究重點(diǎn)。

特別是,隨著(zhù)研究人員對新抗原了解的不斷加深,結合手術(shù)、放療、藥物治療的復合免疫療法是高療效治療方法的大趨勢。

我們也看到了操縱免疫細胞去尋找新抗原的不同方法。截至目前,研究主要集中在注射新抗原來(lái)刺激T細胞攻擊腫瘤細胞這一點(diǎn)上,但也開(kāi)始出現一些著(zhù)眼于其他策略的新興研究。

基因修飾型T細胞療法提供了另一種靶向新抗原的方法,并可能與新抗原疫苗一起,作為一種雙重療法。

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