藤田醫(yī)科大學(xué)教授談日本肺癌治療的現(xiàn)狀

今泉和良教授

藤田醫(yī)科大學(xué)病院呼吸器內(nèi)科主任教授

肺癌，無(wú)論是在中國(guó)還是日本，都是第一大癌癥，近幾年來(lái)，用于肺癌的治療手段和藥物也是層出不窮，許多新技術(shù)的應(yīng)用讓肺癌的治療看到了希望。免疫治療也成為癌癥的第四種治療手段登上了備受關(guān)注的醫(yī)學(xué)舞臺(tái)，通過(guò)免疫抑制劑的使用讓免疫細(xì)胞重新識(shí)別癌癥，進(jìn)而殺死癌細(xì)胞。日本就醫(yī)網(wǎng)采訪藤田醫(yī)科大學(xué)呼吸器內(nèi)科的今泉和良教授，為讀者帶來(lái)日本專(zhuān)家眼里的肺癌治療。

肺癌的死亡率在日本高居首位

胃癌曾是日本的第一大癌癥，但在2000年以后，肺癌死亡率一舉超過(guò)胃癌，成為第一殺手。此后肺癌死亡率不斷上升，近年來(lái)死亡人數(shù)達(dá)到8萬(wàn)人。

近年來(lái)，尤其是老年人因肺癌而導(dǎo)致死亡的人數(shù)不斷增加。在七十年代左右，男性的吸煙率約為80%，當(dāng)時(shí)的吸煙人群，也就是現(xiàn)在的老年人患上肺癌也是其中一個(gè)誘因。目前吸煙率約為30%，由此可以想象，再過(guò)20年，因吸煙患肺癌而死的情況也會(huì)隨之減少。

如果通過(guò)早期篩查及時(shí)發(fā)現(xiàn)肺癌，手術(shù)后5年的生存率可以達(dá)到85%以上。但往往很多患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)都已經(jīng)到了無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的階段。在無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的情況下，一般會(huì)通過(guò)抗癌劑化療和放射線療法進(jìn)行治療。

相比傳統(tǒng)的開(kāi)胸手術(shù)，現(xiàn)在的主流手術(shù)方案是低侵襲的的胸腔鏡手術(shù)，對(duì)患者的身體負(fù)擔(dān)很小。如果用放射線療法，一般是用CT引導(dǎo)下的精準(zhǔn)放射治療，相對(duì)常規(guī)的放射線療法，可以較少地?fù)p傷正常組織，有希望獲得和手術(shù)一樣的治療效果。另外，通過(guò)支氣管鏡檢查可視范圍內(nèi)的癌癥時(shí)，如今也可以通過(guò)激光進(jìn)行內(nèi)視鏡治療。

另外一種治療手段，免疫細(xì)胞治療，把從患者血液內(nèi)所獲取免疫細(xì)胞，體外進(jìn)行大量增殖并使之活化后再重新注入患者體內(nèi)的療法。雖然這不是一種標(biāo)準(zhǔn)療法，但這種治療也會(huì)和抗癌劑和放射線療法一起進(jìn)行，也能有所效果。免疫細(xì)胞治療的副作用很小，其特征為就連散落在體內(nèi)微小癌細(xì)胞也能被消滅，因此它與備受關(guān)注的分子靶向藥物之間的組合使用也被寄予厚望。

近年，肺癌的一大特征為高齡患者的不斷增加。由于肺癌患者在60歲左右開(kāi)始急劇增加，社會(huì)的老齡化被視作一個(gè)原因。老年人除了肺癌也會(huì)有許多其他疾病。例如高血壓、心臟病、中風(fēng)、鉑金森氏病、GOPD(慢性阻塞性肺病)、間質(zhì)性肺炎等。同時(shí)對(duì)肺癌和這些并存癥進(jìn)行治療也尤為重要。

近年來(lái)，越來(lái)越多的女性在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部磨玻璃結(jié)節(jié)，雖然有一些是良性的，但依舊需要引起注意。

對(duì)日本人的肺癌治療有效的分子靶向藥物

肺癌通常分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。小細(xì)胞肺癌占肺癌總體的15%，生長(zhǎng)速度快，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，是一種惡化程度很高的癌癥。

肺癌也可被分成腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌四類(lèi)。其中癌癥的性質(zhì)和治療方法，藥物和治療后的應(yīng)對(duì)方法也各不相同。由于肺細(xì)胞的遺傳基因遭到破壞形成了肺癌，其主要原因是吸煙、石棉、砷、廢氣等。

近來(lái)，最熱門(mén)的話題是肺癌晚期患者的治療成果有了明顯改善。如果對(duì)肺癌晚期患者置之不理的話就會(huì)只剩下幾個(gè)月的生命，但是通過(guò)抗癌劑的化療就可以延續(xù)一年的生命。十幾年前開(kāi)始，出現(xiàn)了分子靶向藥物，以遺傳基因變異作為目標(biāo)，從而對(duì)其進(jìn)行抑制。是否能完全治愈暫且不說(shuō)，但有可能延續(xù)3～4年生命。

分子靶向藥物將存在于癌細(xì)胞表面涉及到生長(zhǎng)和擴(kuò)散的分子作為目標(biāo)，進(jìn)而攻克癌癥。與常規(guī)的抗癌劑相比，它的優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)正常細(xì)胞的損害極少，加之副作用也很小。雖然概率很低，但是也有可能會(huì)引起嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎，因此不能掉以輕心。

雖說(shuō)治療方法的首選是手術(shù)治療，但是在發(fā)生轉(zhuǎn)移等無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的情況下，會(huì)采取放射線治療和化療并用的方法。但只使用常規(guī)抗癌劑是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，因此最近分子靶向藥物也被頻繁投入使用。同樣在去年，針對(duì)晚期非小細(xì)胞癌癥，創(chuàng)新的“免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1”已經(jīng)適用于醫(yī)保。

在肺癌的基因突變中，“EGFR基因突變”和“ALK融合基因”最為有名。對(duì)于EGFR的基因突變，目前，吉非替尼(商品名：Iressa易瑞沙)，厄洛替尼(商品名：Tarceva特羅凱)，阿法替尼(商品名：Gilotrif)這三種分子靶向藥物已被批準(zhǔn)。繼EGFR之后被發(fā)現(xiàn)的是ALK融合基因，發(fā)現(xiàn)者是東京大學(xué)的間野博行教授。這種分子靶向藥物含有克里唑蒂尼(商品名：塞可瑞Zakoli)和阿雷替尼(商品名：艾樂(lè)替尼Aresensa)。

分子靶向藥物大量出現(xiàn)，再加上許多日本人的基因突變呈現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)，日本晚期癌癥治療成果取得極大的改善。2002年，針對(duì)復(fù)發(fā)且無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的非小細(xì)胞癌癥藥物易瑞沙領(lǐng)先于世界在日本發(fā)布了。

然而，對(duì)于EGFR基因變異呈現(xiàn)陰性反應(yīng)或者不存在ALK融合基因的肺癌患者來(lái)說(shuō)，這些藥并不會(huì)產(chǎn)生任何效果。因此，在進(jìn)行治療之前，有必要對(duì)患者的癌細(xì)胞進(jìn)行DNA檢測(cè)，確定其是否適用于分子靶向藥物。在日本，肺癌患者有大約一半都是腺癌，而其中的一半EGFR基因突變呈現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)。這個(gè)比例存在種族差異，尤其是東亞人居多，而白人僅占15%左右。此外，易瑞沙對(duì)于不吸煙的女性腺癌患者尤其有效。ALK融合基因呈現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)的比例占腺癌患者的4～5%。

在腺癌中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多適用于分子靶向藥物的基因變異案例，EGFR基因突變呈現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)占腺癌的53%。此外，目前試驗(yàn)中的RET融合基因呈陽(yáng)性反應(yīng)的是1～2%，ROS1融合基因呈陽(yáng)性反應(yīng)是1%。

基因檢測(cè)在肺癌治療中的作用

基因檢測(cè)分為調(diào)查先天疾病病因和后天DNA的變化。一般來(lái)說(shuō)肺癌是在CT顯示疑似肺癌的情況下，才會(huì)采集肺組織和細(xì)胞檢驗(yàn)是否為癌癥之后再進(jìn)行診斷。確診為肺癌之后，會(huì)檢測(cè)所抽取的癌細(xì)胞中是否存在EGFR基因突變或者ALK融合基因。在癌癥的治療中，尤其是在使用分子靶向藥物的情況下，這個(gè)基因檢測(cè)是很重要的。將ALK融合基因作為一個(gè)例子來(lái)說(shuō)，在腺癌患者中呈現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)的僅為4%～5%。對(duì)不含有ALK融合基因的患者使用分子靶向藥物塞可瑞是毫無(wú)意義的，為了避免這種情況，有必要進(jìn)行基因檢測(cè)。

除了EGFR和ALK，還有許多正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的分子靶向藥物。例如對(duì)于“ROS1融合基因”呈陽(yáng)性反應(yīng)的患者來(lái)說(shuō)，塞可瑞是有效的。預(yù)計(jì)在2017年春，將會(huì)擴(kuò)大其適用范圍使之適用于非小細(xì)胞肺癌。此外，針對(duì)“RET融合基因”的凡德他尼(商品名：Caprelsa)的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行。

然而，就算對(duì)EGFR基因突變呈陽(yáng)性反應(yīng)的患者投入使用易瑞沙，特羅凱和阿法替尼，在很多病例中也會(huì)在8～14個(gè)月期間丟失治療效果。這是因?yàn)榘┘?xì)胞對(duì)這些分子靶向藥物產(chǎn)生了耐藥性。對(duì)從這些患者的癌細(xì)胞中所收集的基因進(jìn)行調(diào)查，我們了解到有大約一半的患者對(duì)一種叫做T90M的抗藥基因呈陽(yáng)性反應(yīng)。因此針對(duì)該呈陽(yáng)性反應(yīng)的抗性基因，奧西替尼(商品名：Tagrisso)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，并投入臨床使用。這種藥在癌癥的影像上所呈現(xiàn)的效果是很驚人的，但是在大多數(shù)病例中，患者使用一年左右之后又會(huì)產(chǎn)生耐藥性。不過(guò)目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這種抗藥基因，目前正在開(kāi)發(fā)應(yīng)對(duì)藥物。

從非小細(xì)胞肺癌的抗癌治療史看來(lái)，從單一抗癌劑治療到多種抗癌劑組合應(yīng)用和分子靶向藥物，一直在進(jìn)步。在整個(gè)生存期中，假如完全置之不理的話，通常只有三個(gè)月的生命。但是如果使用單一抗癌劑或者兩劑組合應(yīng)用，就可以逐漸延長(zhǎng)性命，使用分子靶向藥物甚至能將性命延長(zhǎng)到三年左右。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1的應(yīng)用

近來(lái)最受關(guān)注的是免疫治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。癌細(xì)胞有時(shí)會(huì)巧妙利用這種免疫檢查點(diǎn)，對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行阻斷，從而試圖逃避攻擊。為了預(yù)防癌癥而設(shè)置的阻斷裝置，也就是所謂的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

若將防癌劑對(duì)癌癥患者的影響用生命曲線表示，通常，在果使用抗癌劑治療，患者的生存曲線終會(huì)不敵癌癥的勢(shì)頭，向右慢慢下移，最終歸零。然而，若是使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，最后會(huì)演變?yōu)榇蠹s持平的狀態(tài)。也就是說(shuō)，有一部分人不會(huì)死亡。甚至有人說(shuō)：“難道不是15%的患者都會(huì)被治好嗎?”

日本研發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑“抗PD-1抗體藥物”(Nivolumab)納武單抗(商品名：Opdivo)，在2015年也開(kāi)始適用于治療晚期或者復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者。這種藥與分子靶向藥物不同，不管是否存在基因突變，適用于所有的非小細(xì)胞肺癌。這對(duì)于至今對(duì)那些因沒(méi)有EGFR基因突變現(xiàn)，而不能使用效果出色的分子靶向藥物的患者也很有效。倒不如說(shuō)，它對(duì)EGFR基因突變呈陰性反應(yīng)并且吸煙的人群更有效果。此外對(duì)鱗狀細(xì)胞癌它也是奏效的。

目前的分子靶向藥物，大部分只對(duì)腺癌有效，對(duì)其他鱗狀細(xì)胞癌以及小細(xì)胞癌并不奏效。無(wú)論是分子靶向藥物還是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，小細(xì)胞肺癌都無(wú)法使用，它是目前肺癌中最為棘手的一個(gè)類(lèi)型。但是目前對(duì)于小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)在持續(xù)進(jìn)行中，或許以后它也能使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑。