日本就醫網(wǎng)

日本專(zhuān)家談dMMR直腸癌治療現狀

日本就醫網(wǎng) 2022-08-29 08:37:32發(fā)布



日本君津中央病院(東京千葉縣)

消化外科主任 須田 竜一郎

研究背景:局部晚期直腸癌治療須付出巨大代價(jià)

直腸癌不是一個(gè)簡(jiǎn)單的疾病。對于可切除的直腸癌,如果能夠將術(shù)前放化療、手術(shù)治療、輔助化療相結合實(shí)施治療的話(huà),“完全治愈”的可能性非常高。

但是作為治療的代價(jià),患者必須接受治療帶來(lái)的傷害。比如,手術(shù)或放療可能會(huì )犧牲排便、排尿以及生殖方面的功能(生育能力);化療可能引起神經(jīng)病變等等。據統計,大約三分之一的患者在治療后發(fā)生遠處轉移、局部復發(fā)并最終死亡。

近年來(lái),研究者們已經(jīng)發(fā)現:術(shù)前放化療(即新輔助治療)后臨床完全緩解(cCR)的患者中,有一部分人接受手術(shù)治療與未經(jīng)手術(shù)治療(觀(guān)察-等待策略)的腫瘤學(xué)轉歸結果相似。

如果可以避免手術(shù),這將是一種非常有吸引力的治療策略,不會(huì )損害患者的排便、排尿和生殖功能。但是令人遺憾的是,目前在術(shù)前放化療(新輔助治療)中,達到cCR 的患者最多30%,而巨型腫瘤或環(huán)形腫瘤的cCR就更加低了。

在美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心主導的針對dMMR直腸癌的試驗中,在給與免疫檢查點(diǎn)藥物(ICI)dostarlimab(中文名多塔利單抗)作為術(shù)前治療給藥 6 個(gè)月時(shí),驚喜的發(fā)現所有受試者均被觀(guān)察到 cCR ( N Engl J Med 2022; 386: 2363-2376 )。

(圖為四名患者和兩名試驗研究人員。圖源:紀念斯隆凱特琳癌癥中心官網(wǎng))

試驗結果:所有受試者均未發(fā)現殘留腫瘤

■ 試驗概要

在這項單臂前瞻性 II 期臨床試驗中,分期為II~III 期的 dMMR 直腸癌患者每 3 周接受1次 dostarlimab 單藥治療,持續 6 個(gè)月。

該試驗對治療后未達到 cCR 的患者進(jìn)行標準放化療或手術(shù)治療。對在給予 dostarlimab 或放化療后出現 cCR 的患者使用觀(guān)察-等待策略(無(wú)需放化療,無(wú)需手術(shù))進(jìn)行隨訪(fǎng)。

受試者在基線(xiàn)(治療前)、6 周、3 個(gè)月、6 個(gè)月以及開(kāi)始治療后每 4 個(gè)月接受直腸指檢、內窺鏡檢查和活檢、以及MRI 和 PET-CT等檢查以評估臨床反應。dMMR 通過(guò)免疫染色或使用基因檢測的微衛星不穩定性 (MSI) 分析來(lái)確定。

■ 受試者招募尚未結束時(shí),所有受試者腫瘤消失。

結果令人驚訝。共納入 16 名受試者,均接受 dostarlimab治療。有 12 名受試者完成了計劃為期6 個(gè)月的方案。這12 名(100%,95% CI 74-100%)全部接受了直腸檢查、內鏡檢查(包括活檢)、PET 掃描或核磁共振成像,均未顯示任何殘留腫瘤的證據。

■ 未觀(guān)察到嚴重的不良事件

16 名患者中有 12 名出現了不良反應(75%,95% CI 48% 至 92%),但無(wú)3 級以上不良事件。最常見(jiàn)的 1~2 級不良事件為皮疹或皮炎 (31%)、瘙癢 (25%)、疲勞 (25%)、惡心 (19%) 和甲狀腺功能障礙 (6%),程度都很輕。

教授觀(guān)點(diǎn):dMMR 直腸癌的治療可能出現變革

■ 免疫治療可能獲得較長(cháng)的緩解時(shí)間

既往對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)的認知:

(1) 對“不可切除的dMMR晚期/復發(fā)性結直腸癌”比較有效*1,緩解病例可獲得長(cháng)時(shí)間的緩解持續時(shí)間(DOR)。

(2) 術(shù)前治療有望治愈“可切除的dMMR結腸癌“*2。

因此,對于“可切除的 dMMR 直腸癌”,“ICI 作為術(shù)前治療有效”的假設是合理的。并且遠遠超過(guò)目前標準術(shù)前放化療30%的 cCR,更是達到了 100%。而這還只是dostarlimab 單藥的治療效果。

需要補充的一點(diǎn)是:目前單純依靠標準術(shù)前放化療很難達cCR。這些病例中94% 為術(shù)前淋巴結轉移,88% 為環(huán)周或環(huán)周下病變。

本研究中的12名受試者是否能夠被完全治愈,獲得長(cháng)期DOR,要看今后繼續研究的結果。但是,至少在隨訪(fǎng)觀(guān)察期間,本研究中的所有受試者都能夠進(jìn)行正常的生活,如吃飯、旅行、工作、愛(ài)好、上學(xué)、結婚、懷孕和生產(chǎn),而未受到疾病或治療的干擾。這是以往直腸癌常規治療無(wú)法實(shí)現的??紤]到 ICI 已經(jīng)為“不可切除的 dMMR 晚期/復發(fā)性結直腸癌”獲得了長(cháng)期 DOR,因此對“可切除的 dMMR 直腸癌,ICI 作為術(shù)前治療有效”也可以獲得長(cháng)期 DOR 的期望很高。預計今后在直腸癌手術(shù)前確定 dMMR 將成為必要環(huán)節,而對于“dMMR 直腸癌“的治療將從手術(shù)治療變革為 ICI 治療。

■為何ICI如此有效?

為什么dostarlimab 單藥治療對“可切除的直腸癌”如此有效?無(wú)論是否為dMMR,在“不可切除的晚期/復發(fā)性結直腸癌”中,cCR率最多為10%, ICI單藥的緩解率最多為30%左右。

dMMR腫瘤有兩個(gè)亞群:僅在體細胞系有突變的散發(fā)性腫瘤和在生殖系(胚系)有突變的林奇綜合征。普通人群中只有20%的dMMR結直腸癌與林奇綜合征有關(guān)。 而在該試驗的受試者中,確實(shí)有57%(14例中的8例)的病例進(jìn)行了綜合基因組分析確認有胚系錯配修復相關(guān)基因的突變,而其他所有受試者都是BRAF野生型。這表明受試者中有很大一部分患有林奇綜合征。雖然這只是推測,但這部分林奇綜合征患者有可能影響了結果。 未來(lái)對散發(fā)性dMMR直腸癌患者術(shù)前ICI治療的療效進(jìn)行研究是有意義的

■今后的研究課題

盡管這項試驗結果為 dMMR 直腸癌的治療指明了前進(jìn)的方向,但仍有許多未知的問(wèn)題仍需要繼續研究:

?術(shù)前 ICI 治療后的 cCR 是否等同于“完全治愈”?

?判定 cCR 的可靠診斷標志物是什么?

?為什么會(huì )出現“ICI 易感性差異”取決于有無(wú)遠處轉移或原發(fā)部位?

?有效篩檢僅占所有直腸癌 5-10% 的 dMMR 直腸癌患者的最佳方法是什么?

?對于非 dMMR 直腸癌,術(shù)前ICI 治療是否同樣有效?

這些課題將是未來(lái)重要的研究課題,似乎包含了一些提示,ICI 治療不僅可以改善dMMR直腸癌的治療效果,而且還可以改善整個(gè)直腸癌的治療效果,進(jìn)而改善整個(gè)實(shí)體腫瘤的治療效果。

當然,ICI 治療的抗腫瘤效果還需要長(cháng)期的臨床實(shí)踐來(lái)檢驗。因此,仍需要持續觀(guān)察這12名使用dostarlimab藥物的患者,并研究未來(lái)更多的患者,才能獲得最真實(shí)和最全面的結論,從而讓癌癥治療既有效也安全。

※1:?jiǎn)我凰幬锏目陀^(guān)緩解率約為30%,多ICI聯(lián)合使用時(shí)為50%。

※2:PD-1抑制劑納武利尤單抗和CTLA-4抑制劑伊匹木單抗被用于術(shù)前治療,63%的患者獲得了cCR。

上一篇

日本專(zhuān)家談晚期胃癌的化療選擇

?對于不可切除?晚期或復發(fā)、轉移性胃癌的化療,目前日本的一線(xiàn)治療為氟化嘧啶類(lèi)+鉑類(lèi)藥物(HER2陽(yáng)性患者追加曲妥珠單抗),二線(xiàn)治療為紫杉醇+......
下一篇

日本專(zhuān)家解析如何治療“功能性消化不良”

?功能性消化不良,就是大家平時(shí)經(jīng)常說(shuō)的消化不良,(functional dyspepsia,FD。以下我們簡(jiǎn)稱(chēng)為FD)。通俗地說(shuō)就是,沒(méi)有消化器官病變,但經(jīng)......